論文ウォッチ

2023.02.04

パーキンソン病(PD)の多くが αシヌクレインタンパク質の折りたたみ異常によって引き起こされることがわかってきて、レビー小体型認知症、多系統萎縮などと合わせてシヌクレイン症として扱うようになってきた。


最近、αシヌクレインをリン酸化し、折りたたみ異常を誘導する分子として、慢性骨髄性白血病のドライバーとしても知られる c-Abl が関わっている事がわかってきた。このことは極めて重要で、c-Abl阻害剤が PD治療に使える可能性を示唆している。


この考えで、白血病に用いられている nilotinib をパーキンソン病の治療薬として使う治験が行われたが、脳内移行が限られているため、うまくいっていない。


今日紹介するジョンホプキンス大学からの論文は、脳内移行が可能な c-Abl阻害剤を開発し、その効果を確かめたマウスを用いた前臨床研究で、1月18日号Science Translational Medicineに掲載された。


タイトルは「The c-Abl inhibitor IkT-148009 suppresses neurodegeneration in mouse models of heritable and sporadic Parkinson’s disease(c-Abl阻害剤 iKT-148009 は遺伝的および孤発性パーキンソン病マウスモデルを抑制できる)」だ。


これまでの研究から c-Abl が PD の治療表的になる可能性はわかっていたので、この研究では独自の化合物デザイン方法を用いて設計、合成した化合物の中から、経口投与可能で、脳内移行できる c-Abl特異的化合物として IkT-148009 を突き止める。


これが研究のハイライトで、あとはこの化合物の効果を様々な PDモデルで確かめている。


まず、シヌクレインとは関係がない、細胞毒注射による黒質細胞障害モデルで IkT-148009 を投与すると、細胞死を抑制する。


これは、c-Abl によりドーパミン神経細胞死に関わる Parkin や Paris、AIM2 などの活性化が起こるからで、c-Abl阻害が一般的神経細胞し保護効果を持つことを示している。


次に、異常αシヌクレインを発現させたトランスジェニックマウスモデルに IkT-148009 投与実験を行い、機能的、病理的にも PD の進行が抑えられること、また αシヌクレインのリン酸化が期待通り抑制できていることを確認している。


最後に、脳内に異常αシヌクレインを注入して、孤発性PD を誘導するモデルに IkT-148009 を投与する実験を行い、PD 発症を強く抑制するだけでなく、シヌクレイン沈着、伝搬を抑えられることを示している。


以上が結果で、脳内移行、阻害活性など、まだまだ改善できるのではと思うが、c-Abl阻害剤が、αシヌクレインのリン酸化、沈殿、伝搬を抑制するだけでなく、ドーパミン神経の細胞死一般も抑制できる、一種夢の治療薬になる可能性を示唆している。


もう一つ知りたいのは、どのステージで治療を始めれば PD 進行を止められるのかだ。おそらく、ドーパミン神経が残っておれば、治療効果を期待できると思うが、今後詳しく調べる必要があるだろう。


大きな進展を期待したい。

By西川伸一

オールアバウトサイエンスジャパンは医学・医療を中心に科学を考えるNPO法人です。医師であり再生科学総合研究センター副センター長などを歴任された幹細胞や再生医療に関する教育研究の第一人者である西川伸一先生が代表理事を務められております。日々最新の論文を独自の視点でレビュー、発信されておりますのでご興味のある方はぜひお問い合わせください。