多環式骨格を華麗に構築!(–)-Zygadenineの不斉全合成

2023.12.30 From Chem-Station By 山口 研究室

(–)-Zygadenineの初の不斉全合成が報告された。ジアステレオ選択的な分子内Diels–Alder反応、続く分子内ラジカル環化による巧みな主骨格の構築と酸化度の調節が本合成の鍵である。

(–)-Zygadenineの全合成

Veratrumアルカロイドは、鎮痛剤や癌抑制剤などに用いられるVeratrum属植物に含まれる天然物群である[1]。構造的特徴として、C-nor-D-homoステロイド骨格(A–D)とピペリジン環(F)から成る多環式骨格をもつ(図1A)。その中でcevanine型に分類されるものは、D–F環が6員環(E)で連結された構造をもつ。

 

生物活性と構造的特徴から多くの合成化学者の標的とされており、verticineや(+)-heilonineが合成されてきた[2]。しかし、高度に酸化されたcevanine類の合成は現在の有機合成化学においても挑戦的である。最近、Storkの長年に渡るgermine (1)の合成研究が報告されたが、あと一歩のところで未完となった[3]

 

(–)-Zygadenine (2)も高度に酸化されたcevanine型アルカロイドであり、連続する14個の不斉中心をもつため、1と同様に難関天然物として知られる[4]。如何にしてこの複雑な主骨格の構築と酸化度の調節をするかが1の全合成の鍵となる。

 

今回北京大学のLuo准教授らは、2の初の全合成に向けて、以下の合成戦略を考案した(図1B)。二つのフラグメント3, 4のアミド化と続く立体選択的な分子内Diels–Alder反応を進行させた後、ラジカル環化することで2がもつ炭素主骨格を効率的に構築できると考えた。その後、C17位に導入したヒドロキシ基を足がかりに、立体選択的に酸化することで2を合成できると考えた。

図1. (A) Veratrumアルカロイド (B) (–)-Zygadenineの合成戦略

 

“Enantioselective Total Synthesis of ()-Zygadenine”

Guo, Y.; Lu, J.-T.; Fang, R.; Jiao, Y.; Liu, J.; Luo, T. J. Am. Chem. Soc2023145, 20202–20207

DOI: 10.1021/jacs.3c08039

論文著者の紹介

研究者:Tuoping Luo (罗佗平)

研究者の経歴:
2001–2005 B.Sc., Peking University, China (Prof. Zhen Yang)
2005–2011 Ph.D., Harvard University, USA (Prof. Stuart L. Schreiber)
2011–2013 Postdoc, H3 Biomedicine Inc., USA (Dr. John Yuan Wang)
2013–2019 Assistant Professor, Peking University, China
2019–    Associate Professor, Peking University, China

研究内容:天然物合成、ケミカルバイオロジー

論文の概要

まず、アミン3を6工程、カルボン酸4を8工程で合成した(図 2)[5]34を混合酸無水物法で縮合した後、昇温すると分子内Diels–Alder反応が進行し5が立体選択的に得られた。Diels–Alder反応における立体選択性について、著者らはDFT計算により望みの5を与える遷移状態が最も活性化エネルギーが低かったと述べている(論文SI参照)。

 

続いて、AIBNとnBu3SnHを用いる分子内ラジカル環化と続くNaBH4によるC11位ケトンの還元をワンポットで進行させ、2の主骨格をもつ6を合成した。その後、6工程でC17位にヒドロキシ基をもつ7へと変換した。

 

天然物2にC17位ヒドロキシ基はないが、これはD環の立体選択的な酸化とC17位の立体反転の二つの役割を担う。7に対する、C17位ヒドロキシ基を配向基としたΔ15,16-オレフィンの立体選択的エポキシ化と続くTi(III)を用いるエポキシド開裂反応により、C16位の酸化とC14,15位にオレフィンを導入し、ポリオール8を合成した。

 

8の複数のヒドロキシ基を位置選択的に環状アセタール保護し9へ導いた。9にOsO4を作用させることで面選択的なΔ14,15-オレフィンの酸化に成功し、トリオール10を得た。その後、4工程で保護基の調製とC17位の還元と立体反転をし、11を合成した。この後、11工程を経てA環とB環の酸化還元をし、2の全合成を達成した。

図2. (–)-Zygadenineの合成経路

以上、市販化合物から37工程(最長直線工程)で(–)-zygadenineの不斉全合成を達成した。酸化段階の調節には苦労したものの、Veratrumアルカロイドの新規骨格構築法を打ち立てた。

参考文献

  1. Dirks, M. L.; Seale, J. T.; Collins, J. M.; McDougal, O. M. Review: Veratrum Californicum Alkaloids. Molecules 2021, 26, 5934–5953. DOI: 3390/molecules26195934
  2. (a)Kutney, J. P.; Cable, J.; Gladstone, W. A. F.; Hanssen, H. W.; Torupka, E. J.; Warnock, W. D. C. Total Synthesis of Steroidal Derivatives. V. The Total Synthesis of Veratrum Alkaloids. 1. Verarine. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5332–5334. DOI: 10.1021/ja01021a083 (b) Kutney, J. P.; Fortes, C. C.; Honda, T.; Murakami, Y.; Preston, A.; Ueda, Y. Synthetic Studies in the Veratrum Alkaloid Series. The Total Synthesis of Verticine. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 964–966. DOI: 10.1021/ja00445a060 (c) Cassaidy, K. J.; Rawal, V. H. Enantioselective Total Synthesis of (+)-Heilonine. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 16394–16400. DOI: 10.1021/jacs.1c08756 (d) Masamune, T.; Takasugi, M.; Murai, A.; Kobayashi, K. C-Nor-D-Homosteroids and Related Alkaloids. IX. Synthesis of Jervine and Related Alkaloids. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4521–4523. DOI: 10.1021/ja00993a048 (e) Johnson, W. Summer.; DeJongh, H. A. P.; Coverdale, C. E.; Scott, J. William.; Burckhardt, Urs. Synthesis of Veratramine. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4523–4524. DOI: 10.1021/ja00993a049
  3. Stork, G.; Yamashita, A.; Hanson, R. M.; Phan, L.; Phillips, E.; Dubé, D.; Bos, P. H.; Clark, A. J.; Gough, M.; Greenlee, M. L.; Jiang, Y.; Jones, K.; Kitamura, M.; Leonard, J.; Liu, T.; Parsons, P. J.; Venkatesan, A. M. Synthetic Study toward Total Synthesis of (±)-Germine: Synthesis of (±)-4-Methylenegermine. Org. Lett. 2017, 19, 5150–5153. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02434
  4. Kupchan, S. M. Zygadenus Alkaloids. VII. On the Structure of Zygadenine. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3546–3547. DOI: 10.1021/ja01595a083
  5. (a) Guo, Y.; Guo, Z.; Lu, J.-T.; Fang, R.; Chen, S.-C.; Luo, T. Total Synthesis of (−)-Batrachotoxinin A: A Local-Desymmetrization Approach. J.  Am. Chem. Soc. 2020, 142, 3675–3679. DOI: 10.1021/jacs.9b12882 (b) Watanabe, Y.; Morozumi, H.; Mutoh, H.; Hagiwara, K.; Inoue, M. Total Synthesis of (−)‐Batrachotoxin Enabled by a Pd/Ag‐Promoted Suzuki–Miyaura Coupling Reaction. Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202309688. DOI: 10.1002/anie.202309688

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(記事協力:Chem-Station)