「食べ物の分解によりできたコレステロールは十二指腸で胆汁の作用でミセル化した後、小腸上皮のコレステロール結合分子NPC1L1 により補足され、その後おそらくエンドゾームを経て小胞体（ER）に移送され、そこで ACAT2分子によりエステル化され、そこで他の死亡とともにカイロミクロン形成がおこり、細胞外へ分泌される」と思っていた。

 

本日紹介する論文

ところが細胞膜から ER までの輸送経路については全くわかっていなかったようで、今日紹介する UCLA からの論文は、肝臓での膜から ER へのコレステロール輸送に関わる Asterファミリー分子が小腸上皮でも働いていることを示した研究で、11月10日号の Science に掲載された。

 

タイトルは「Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake（Aster分子による小胞体を介さない輸送システムが腸管でのコレステロール吸収を促進する）」だ。

 

解説と考察

Aster はコレステロール細胞輸送の担い手として肝臓で研究が進んでおり、当然小腸でも働いていて良い。そこで、Aster分子が遺伝的に標識されているマウスを用いて調べると、主に Aster-B と Aster-C が発現しており、両方をノックアウトするとコレステロールの吸収が低下することを発見する。

 

さらにコレステロールの吸収されるプロセスを追跡して、Aster が細胞膜から ER への輸送に関わることを明らかにしている。重要なのは、Aster 阻害だけでは完全に抑えられないので、これまで考えられてきた他の経路も存在するが、Aster 経路が本筋になっている。

 

コレステロールは合成できるので、Aster B/C をノックアウトしてもマウスは生まれてくるが、ノックアウトマウスでは高コレステロール食でもコレステロールは上昇しない。ただ、当然体内での合成は上昇している。

 

コレステロール吸収を阻害する薬剤としてNPC1L1に結合するエゼチミブが使われているが、面白いことにエゼチミブは Aster にも結合して、分子を安定化させる。

 

次に Aster の細胞内での動態を調べ、コレステロールが細胞膜にロードされると細胞膜へと移行し、ここで NPC1L1 からコレステロールを受け取って ER へと移動し、最終的にエステル化のために ACAT2 に受け渡されることを明らかにしている。

 

さらに、Aster を阻害する AI-3d でこの過程を抑制し、エゼチミブと同じようにコレステロール吸収を抑えることを明らかにしている。

 

まとめ

結果は以上で、小腸での吸収経路が明らかになり、標的分子が増えることで、食事からのコレステロール吸収を抑える様々な薬剤の開発が加速すると思う。現在もスタチンと併用してエゼチミブが使われているが、他の可能性が生まれることは製薬会社だけでなく、食品企業にとっても重要だろう。